Yeni autizm terapiyası yetkin siçanlarda da gözlənilməz nəticələr göstərib

Alimlər autizm spektr pozuntusu ilə əlaqələndirilən beyin siqnallarının bərpasına və xəstəliklə bağlı davranış dəyişikliklərinin azalmasına imkan verən yeni yanaşma müəyyən ediblər. Təcrübələrdə müalicə yetkin siçanlarda da təsir göstərib və nəticələr ən azı səkkiz həftə davam edib. Eyni yanaşma insan beyin orqanoidlərində də müsbət nəticə verib.

Alimlər autizm spektr pozuntusu (ASP) və digər nevroloji vəziyyətlərlə əlaqəli mühüm beyin siqnal sisteminin fəaliyyətini bərpa etməyin mümkün yolunu aşkar ediblər.  Institute for Basic Science-ın Sinaptik Beyin Disfunksiyaları Mərkəzinin direktoru Euncon Kim rəhbərliyi ilə aparılan araşdırmada SLC6A20 adlı qlisin daşıyıcısına diqqət yetirilib.  Tədqiqatçılar müəyyən ediblər ki, bu daşıyıcının fəaliyyətinin azaldılması NMDA reseptorlarının (NMDAR) funksiyasını bərpa etməyə kömək edə bilər.

NMDAR-lar beyin hüceyrələri arasında əlaqənin qurulmasında mühüm rol oynayır və öyrənmə, yaddaş və digər koqnitiv proseslər üçün vacib hesab olunur.

NMDAR fəaliyyətinin azalması autizm spektr pozuntusu, şizofreniya, intellektual inkişaf pozuntusu və NMDAR ensefaliti də daxil olmaqla bir sıra nevroloji və psixiatrik vəziyyətlərlə əlaqələndirilir.

Alimlər uzun illərdir NMDAR funksiyasını yaxşılaşdırmağın yollarını araşdırırlar. Lakin klinik tədqiqatlarda indiyədək ziddiyyətli nəticələr əldə edilib. Bu səbəbdən tədqiqatçıların diqqəti daha dəqiq hədəflərə təsir edə bilən müalicə üsullarına yönəlib.

NMDA reseptorunun tam aktivləşməsi üçün həm qlutamat, həm də qlisin tələb olunur.

Əvvəlki müalicə yanaşmalarında qlisin səviyyəsini artırmaq məqsədilə qlisinin daşınmasını tənzimləyən GlyT1 adlı digər daşıyıcının bloklanmasına cəhd edilib.  Lakin bu yanaşma müəyyən problemlər yaradıb. Çünki GlyT1 beynin tənəffüs və hərəkətə nəzarətdə iştirak edən beyin kötüyü bölgələrində də geniş yayılıb. Nəticədə GlyT1-i hədəfləyən müalicələr məhdud fayda göstərib və arzuolunmaz yan təsirlərə səbəb olub.

SLC6A20A əsasən beyin qabığı və hipokamp kimi koqnitiv funksiyalarda iştirak edən bölgələrdə yerləşir. Onun daha məhdud yayılması digər mühüm beyin funksiyalarına təsiri azaltmaqla NMDAR fəaliyyətinin gücləndirilməsinə imkan verə bilər.

Tədqiqatçılar SLC6A20A geninin ifadəsini azaltmaq üçün antisens oliqonukleotidlərdən (ASO) istifadə ediblər. Müalicə SHANK2 və SHANK3 genlərində mutasiyalar olan siçan modellərində sınaqdan keçirilib. Bu iki gen autizm riski ilə əlaqəli əsas genlər sırasında yer alır və həmçinin Phelan-McDermid sindromu və digər neyroinkişaf pozuntuları ilə əlaqələndirilir. SLC6A20A-ya qarşı ASO müalicəsi autizmlə əlaqəli bir neçə siçan modelində NMDAR fəaliyyətini bərpa edib. Bundan başqa, heyvanlarda sosial qarşılıqlı əlaqə, sosial ünsiyyət və təkrarlanan davranışlarla bağlı problemlərin də azaldığı müşahidə olunub.

Tədqiqatın ən diqqətçəkən nəticələrindən biri müalicənin yetkin siçanlarda da təsir göstərməsi olub.

Bu nəticə NMDAR fəaliyyətindəki pozuntuların beynin əsas inkişaf mərhələləri başa çatdıqdan sonra belə müalicə oluna biləcəyini göstərir.

Alimlər müalicənin hansı mexanizmlə təsir göstərdiyini də araşdırıblar. Genişmiqyaslı fosfoproteomik analizlər zamanı müəyyən edilib ki, müalicə hüceyrələrdə zülalların ümumi miqdarında nisbətən az dəyişiklik yaradır. Bunun əvəzinə, terapiya sinaptik siqnalları və NMDA reseptorlarını tənzimləyən zülallarda müşahidə olunan anormal fosforlaşma nümunələrini düzəldib. Bu nəticə müalicənin sadəcə müəyyən zülalların miqdarını artırmaq və ya azaltmaq əvəzinə, onların fəaliyyət mexanizmini bərpa etdiyini göstərir.

Tədqiqatçılar yanaşmanın gələcəkdə insanlar üçün də əhəmiyyət daşıyıb-daşımadığını araşdırmaq məqsədilə insan beynini modelləşdirən orqanoidlər üzərində də sınaq aparıblar.

CRISPR gen redaktəsi texnologiyasından istifadə edilərək SHANK2 və SHANK3 mutasiyalarına malik insan beyin qabığı orqanoidləri yaradılıb. Siçan modellərində olduğu kimi, bu orqanoidlərdə də NMDAR fəaliyyətinin azaldığı müşahidə olunub. İnsan SLC6A20 genini hədəfləmək üçün hazırlanmış ASO tətbiq edildikdə isə NMDAR fəaliyyəti normal səviyyəyə yaxın dərəcədə bərpa olunub.  Araşdırmanın rəhbəri Euncon Kim bildirib ki, SLC6A20-nin bloklanması genin yenidən ifadə etdirilməsi strategiyalarından fərqli olaraq, orqanizmin öz siqnal yollarının fəaliyyətini tənzimləyir və daha praktik müalicə yanaşması ola bilər. Onun sözlərinə görə, təsirin həm siçanlarda, həm də insan beyin qabığı orqanoidlərində müşahidə olunması NMDAR fəaliyyətinin azalması ilə xarakterizə olunan neyroinkişaf pozuntuları üçün bu yanaşmanın perspektivli müalicə strategiyasına çevrilə biləcəyini göstərir.

Tədqiqatçılar bildiriblər ki, ASO-nun bir dəfə tətbiq edilməsi onun təsirinin ən azı 8 həftə davam etməsinə imkan verib. Bu müddət ərzində müalicə olunan siçanlarda aşkar edilə bilən mənfi təsirlər müşahidə olunmayıb. Araşdırma əsasən autizm spektr pozuntusuna yönəlsə də, yanaşmanın daha geniş tətbiq imkanları ola bilər. Çünki NMDAR fəaliyyətinin azalması şizofreniya və bəzi intellektual inkişaf pozuntuları ilə də əlaqələndirilir. 

Tədqiqatın nəticələri SLC6A20-ni NMDAR funksiyasının bərpası üçün perspektivli hədəf kimi müəyyənləşdirir. Bununla yanaşı, əldə edilən nəticələr NMDAR fəaliyyətinin zəifləməsi ilə xarakterizə olunan daha geniş qrup neyroinkişaf və neyropsixiatrik pozuntular üçün gələcək müalicələrin hazırlanmasına əsas yarada bilər.

Qeyd: Araşdırmanın nəticələri hələlik heyvan modelləri və laboratoriyada yaradılmış insan beyin orqanoidlərinə əsaslanır. Buna görə yeni yanaşmanın autizmli insanlarda təhlükəsiz və effektiv müalicə olduğunu təsdiqləmək üçün əlavə preklinik və klinik tədqiqatlara ehtiyac var.

mənbə: www.sciencedaily.com