Alimlər klinik sınaqlarda olan xərçəng dərmanının təsir mexanizmində gözlənilməz məqam aşkarlayıblar

İnsanlar üzərində klinik sınaqları davam edən eksperimental xərçəng dərmanının əsasən nəzərdə tutulduğundan fərqli bioloji hədəfə təsir göstərdiyi müəyyən edilib. Avstraliyanın Sidney Universitetinin rəhbərliyi ilə aparılan araşdırma zavondemstat preparatının və onunla əlaqəli QC6352 adlı tədqiqat birləşməsinin xərçəngə qarşı təsir mexanizminin yenidən qiymətləndirilməsinin vacibliyini ortaya qoyub.

Tədqiqatın nəticələri Nature Chemical Biology jurnalında dərc olunub. 

Araşdırmada alimlər bu birləşmələrin xüsusilə aqressiv beyin şişi olan qlioblastomaya qarşı mümkün təsirini öyrəniblər.

Hər iki birləşmə ilkin olaraq KDM4 adlı zülallar ailəsini hədəf almaqla kolorektal, mədəaltı vəzi və prostat xərçəngi kimi xəstəliklərin müalicəsi üçün hazırlanıb. KDM4 zülallarının həddindən artıq aktivliyi xərçəng hüceyrələrinin böyüməsinə və yayılmasına kömək edə bilər. Sidney Universitetinin Tibb Elmləri Məktəbi və Çarlz Perkins Mərkəzinin professoru, tədqiqatın aparıcı müəllifi Lenka Munyos bildirib ki, alimlər bu birləşmələrin qlioblastomanın müalicəsində istifadə imkanlarını araşdırmaq istəyiblər. Onun sözlərinə görə, digər KDM4 inhibitorları sınaqdan keçirildikdə QC6352 ilə müşahidə olunan xərçəngə qarşı təsirlər təkrarlanmayıb. Əgər nəticələrə həqiqətən KDM4 zülallarının bloklanması səbəb olsaydı, digər inhibitorların da oxşar təsir göstərməsi gözlənilirdi. Bu fərq isə QC6352-nin başqa mexanizmlə işləyə biləcəyini göstərib.

Təsir mexanizmini müəyyənləşdirmək üçün tədqiqatçılar pasiyentlərdən əldə edilmiş qlioblastoma kök hüceyrələrindən, şiş modellərindən, eləcə də bir sıra genetik, molekulyar və mexanistik təcrübələrdən istifadə ediblər. Sidney Universitetinin rəhbərlik etdiyi tədqiqatda Höte Universiteti, Oksford Universiteti və London Xərçəng Araşdırmaları İnstitutunun alimləri də iştirak ediblər.  Araşdırmanın nəticələrinə əsasən, bu birləşmələrin xərçəngə qarşı təsirinin əhəmiyyətli hissəsi KDM4-ün deyil, DHODH adlı fermentin bloklanması ilə əlaqəli ola bilər.

DHODH fermenti xərçəng hüceyrələrinin sürətlə böyüməsi üçün lazım olan molekulların istehsalında iştirak edir. Bu fermentin fəaliyyətinin dayandırılması DNT-nin sintezi üçün tələb olunan maddələrin təminatını pozur. L. Munyos bunu belə izah edib: DHODH-ni yeni DNT molekullarının qurulması üçün lazım olan kərpicləri istehsal edən maşın kimi təsəvvür etmək olar. Maşın dayandırıldıqda hüceyrə həmin materialları itirməyə başlayır və DNT-ni səmərəli şəkildə kopyalamaq, eləcə də bölünməyə davam etmək qabiliyyəti zəifləyir.

Tədqiqat DHODH fermentinin bloklanmasının qlioblastomanın müalicəsi üçün mümkün yanaşma ola biləcəyinə işarə edir. Bu fermenti hədəf alan bir sıra dərmanlar artıq digər xərçəng növlərinə qarşı araşdırılır. Bu isə gələcəkdə onların beyin xərçəngi olan pasiyentlərdə də sınaqdan keçirilməsi imkanını yarada bilər.

Bununla belə, indiki nəticələr hüceyrələr və şiş modelləri üzərində aparılan təcrübələrə əsaslanır. Onlar həmin dərmanların qlioblastomalı pasiyentlərə fayda verəcəyini hələ sübut etmir.

Əvvəlki tədqiqatların nəticələrinə yenidən baxıla bilər

Yeni kəşf yalnız dərmanların gələcək tətbiqi baxımından deyil, KDM4 zülallarının xərçəngdə rolunu araşdıran əvvəlki elmi işlər baxımından da əhəmiyyətlidir.  L. Munyosun sözlərinə görə, dünyanın müxtəlif ölkələrində alimlər KDM4 zülallarının funksiyalarını öyrənmək üçün əsas tədqiqat vasitələrindən biri kimi QC6352 birləşməsindən istifadə ediblər. Eyni bioloji mexanizm haqqında mövcud təsəvvürlər əsasında onunla əlaqəli zavondemstat preparatı da klinik sınaqlara qədər irəliləyib.

Əgər QC6352 ilə əvvəlki təcrübələrdə KDM4-ün bloklanması ilə əlaqələndirilən təsirlərin əhəmiyyətli hissəsi əslində DHODH fermentinin inhibə olunmasından qaynaqlanıbsa, həmin tədqiqatların nəticələrinin yenidən şərh edilməsinə ehtiyac yarana bilər. Bu problemi aradan qaldırmaq üçün tədqiqat qrupu DHODH-yə təsir göstərmədən KDM4-ü bloklayan yeni birləşmələr hazırlayıb. Onların gələcək tədqiqatlarda alimlərə KDM4 zülallarının xərçəngdəki rolunu daha dəqiq müəyyənləşdirməyə kömək edə biləcəyi bildirilir.

Zavondemstatın klinik sınaqları davam etdiyi üçün yeni nəticələr dərmanın təsirinə səbəb olan bioloji prosesin düzgün müəyyənləşdirilməsinin vacibliyini gündəmə gətirir. Tədqiqatçılar hesab edirlər ki, dərmanın necə işlədiyinin yanlış anlaşılması klinik sınaqların düzgün planlaşdırılmamasına, uyğun pasiyentlərin seçilməməsinə və illərlə davam edən araşdırmaların yanlış bioloji hədəfə yönəlməsinə səbəb ola bilər.  L. Munyosun sözlərinə görə, xərçəng dərmanlarının əvvəlcə təklif edilən mexanizmlə işləmədiyinin yalnız genişmiqyaslı klinik sınaqlardan sonra müəyyən edildiyi hallar məlumdur.  Alim vurğulayıb ki, bu, yalnız keçmişdə baş vermiş problem deyil, hazırda da aktualdır. Onun fikrincə, potensial müalicə vasitələri klinik sınaqlara keçirilməzdən əvvəl onların dəqiq hansı mexanizmlə işlədiyini müəyyənləşdirmək üçün daha ciddi elmi yanaşma tələb olunur.

Tədqiqat müəllifi qeyd edib ki, dərmanın həqiqi təsir mexanizminin erkən mərhələdə müəyyənləşdirilməsi pasiyentlərin təhlükəsizliyinin qorunmasına, elmi resursların səmərəsiz istifadəsinin qarşısının alınmasına və məhdud maliyyənin həqiqətən perspektivli müalicə üsullarına yönəldilməsinə kömək edə bilər.

mənbə: scitechdaily.com