Alimlər xərçəng hüceyrələrində zülal istehsalı zamanı yaranan səhvləri hədəfli məhvetmə mexanizminə çeviriblər

Yeni elmi tədqiqat xərçəng hüceyrələrinə xas olan genetik oxunma xətasından istifadə etməklə sağlam hüceyrələrə zərər vermədən şiş hüceyrələrini məhv edə biləcək sintetik terapiya üsulunun yaradılmasına yol açır. İnsan orqanizmindəki bütün hüceyrələr kimi, xərçəng hüceyrələri də yaşamaq və fəaliyyətlərini davam etdirmək üçün zülallar istehsal edir. Bu proses zamanı bəzən ribosomal oxunma çərçivəsinin sürüşməsi adlanan nadir hadisə baş verir. Belə vəziyyətdə zülal sintezini həyata keçirən ribosom genetik məlumatı oxuyarkən mövqeyini dəyişir və nəticədə genetik kod fərqli şəkildə oxunur. Bu hadisə olduqca nadir baş verir və təxminən hər 100 min zülal sintezi prosesindən birində müşahidə olunur. 

Tədqiqatçılar əvvəlcə ribosomların genetik məlumatı oxuyarkən hansı ardıcıllıqlarda səhvə yol verdiyini müəyyənləşdirmək üçün təsadüfi genetik ardıcıllıqlardan ibarət yüksək məhsuldarlıqlı ikili lusiferaza reportyor kitabxanaları hazırlayıblar. Bu üsul ribosomların normal oxunma çərçivəsindən kənara çıxdığı halları sistemli şəkildə izləməyə imkan verib. Araşdırma zamanı AGAACG kimi müəyyən kodon cütlərinin xərçəng hüceyrələrində ribosomların bir genetik hərf geriyə sürüşməsinə, yəni −1 oxunma çərçivəsi dəyişikliyinə səbəb olduğu müəyyən edilib. Sağlam, xərçəng olmayan hüceyrələrdə isə həmin genetik ardıcıllıqlar normal qaydada oxunub. Alimlər xərçəng hüceyrələrinə xas olan bu xüsusiyyətdən istifadə edərək  FAST  adlı yeni müalicə mexanizmi hazırlayıblar. Bu sistem ribosomun geriyə sürüşməsini siqnal kimi qəbul edir və hüceyrə membranında dəliklər yaradan zülalın aktivləşməsinə səbəb olur. Nəticədə piroptoz adlanan iltihabi hüceyrə ölümü prosesi başlayır.

Xərçəng hüceyrələri normal şəraitdə də genetik oxunma xətalarına yol verirmi?

Alimlər ribosomal oxunma çərçivəsinin sürüşməsi prosesini uzun müddətdir, xüsusilə viruslar üzərində araşdırırlar. Viruslarda bu mexanizm genetik materialdan daha geniş çeşiddə zülalların sintez olunmasına imkan verir. Məməlilərdə isə normal fizioloji şəraitdə belə hadisələr olduqca nadir hesab edilir. Əvvəlki tədqiqatlar qida maddələrinin çatışmazlığı kimi stress amillərinin insanın xərçəng hüceyrələrində ribosomal sürüşməni aktivləşdirə bildiyini göstərmişdi. Lakin xərçəng hüceyrələrinin normal böyümə şəraitində də bu mexanizmə nə dərəcədə meyilli olduğu barədə məlumatlar məhdud idi. Tədqiqatçıların əsas məqsədlərindən biri xərçəng müalicəsində uzun müddətdir mövcud olan mühüm problemi həll etmək olub: toksik təsirə malik müalicə vasitələrini yalnız şiş hüceyrələrində aktivləşdirmək, sağlam toxumaları isə zərərdən qorumaq. Bunun üçün alimlər melanoma, qaraciyər, kolorektal və yumurtalıq xərçəngi də daxil olmaqla, insan və siçan mənşəli müxtəlif xərçəng hüceyrə xətlərində ribosomal sürüşməyə meyilli genetik ardıcıllıqları müəyyənləşdirmək və yoxlamaq məqsədilə genişmiqyaslı skrininq modeli hazırlayıblar.

Tədqiqat çərçivəsində xüsusi hesablama alqoritmi də yaradılıb. Bu sistem ribosomların mRNT molekullarını oxuma prosesini izləyərək onların normal oxunma çərçivəsini qorumaqda çətinlik çəkdiyi kodon cütlərini müəyyənləşdirib. Eyni zamanda, aşkarlanan siqnalların digər ribosomal proseslərdən deyil, məhz real oxunma çərçivəsi sürüşməsindən qaynaqlandığını təsdiqləmək üçün əlavə yoxlama mexanizmləri tətbiq olunub.

Təhlillər göstərib ki, xərçəng hüceyrələrində ribosomlar təbii şəkildə −1 istiqamətində sürüşə bilir. Bu proses AGAACG və ACGAGA kimi müəyyən kodon cütlərində baş verir. Nəticədə dəyişmiş genetik təlimatlar əsasında qazdermin D (GSDMD-N) kimi aşkar edilə bilən peptid və zülal fraqmentləri əmələ gəlir.

Alimlər bu mexanizmin səbəbini ribosomal S6 zülalının fosforlaşmasının artması ilə əlaqələndiriblər. pRPS6 adlanan bu proses müəyyən şəraitdə fasilə vermiş ribosomların alternativ oxunma çərçivəsinə keçməsinə şərait yaradır. Fosforlaşma isə xərçəng hüceyrələrində çox vaxt həddindən artıq aktiv olan mTOR və MAPK böyümə siqnalı yolları tərəfindən idarə olunur.

Genetik oxunma xətası xərçəng hüceyrələrinin məhvinə necə səbəb olur?

Tədqiqatçılar FAST sistemini məhz xərçəng hüceyrələrində müşahidə olunan ribosomal sürüşmə xüsusiyyətindən istifadə etmək üçün hazırlayıblar. Bunun üçün onlar qazdermin D zülalının (GSDMD-N) hüceyrə membranında məsamələr yaratmağa cavabdeh olan hissəsini ribosomun geriyə sürüşməsinə səbəb olan kodon ardıcıllığından dərhal sonra −1 oxunma çərçivəsində yerləşdiriblər. Xərçəng hüceyrələrində ribosom bu genetik ardıcıllıqla qarşılaşdıqda geriyə sürüşür və nəticədə membranda məsamələr yaradan zülal fraqmenti istehsal olunur. Bu fraqment hüceyrə membranının bütövlüyünü pozaraq hüceyrənin dağılmasına və piroptoz adlanan iltihabi hüceyrə ölümü prosesinə səbəb olur. Sağlam hüceyrələr isə həmin genetik ardıcıllığı adi qaydada oxuduqları üçün bu zülal fraqmentini istehsal etmir və mexanizmin təsirindən qorunurlar. FAST sistemi venadaxili yolla siçan modellərinə tətbiq edildikdə kolorektal xərçəng (MC38) və spontan inkişaf edən mədəaltı vəzi xərçəngi (KPC siçan modelləri) zamanı şişlərin nəzərəçarpacaq dərəcədə geriləməsinə səbəb olub. Bundan əlavə, müalicə xərçəngin qaraciyər və ağciyərlərə yayılmasını da məhdudlaşdırıb. FAST sisteminin şiş toxumalarında immun fəaliyyətini artırdığı, immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları ilə birlikdə tətbiq edildikdə isə daha yüksək effektivlik göstərdiyi müəyyən olunub. Siçanlar üzərində aparılan sınaqlarda əsas daxili orqanların sağlam toxumalarında iltihab və toksik zədələnmə əlamətləri aşkarlanmayıb.

Yeni müalicə yanaşması xərçənglə mübarizədə nə vəd edir?

Tədqiqatın nəticələri xərçəng hüceyrələrinə xas olan genetik oxunma mexanizmlərindən istifadə etməklə daha seçici müalicə üsulları hazırlamağın mümkünlüyünü göstərir. FAST texnologiyası xərçəng hüceyrələrində təbii olaraq baş verən ribosomal sürüşməni onların məhvinə səbəb olan bioloji siqnala çevirir. Bu yanaşmanın əsas üstünlüyü isə müalicə mexanizminin sağlam və xərçəng hüceyrələri arasındakı molekulyar fərqlərdən istifadə etməsidir. Bununla belə, əldə edilən nəticələr hələlik heyvan modellərində aparılmış təcrübələrə əsaslanır. Metodun insanlarda təhlükəsizliyini və effektivliyini müəyyənləşdirmək üçün əlavə tədqiqatlara və klinik sınaqlara ehtiyac var.

Alimlərin fikrincə, ribosomal sürüşmə ilə aktivləşən genetik terapevtik sistemlər gələcəkdə xərçəng hüceyrələrini daha dəqiq hədəfə alan müalicə strategiyalarının hazırlanması üçün yeni imkanlar yarada bilər.

mənbə: medicalxpress.com