Mədəaltı vəzi hüceyrələrində genetik maneənin aradan qaldırılması insulin istehsal etmək potensialını üzə çıxarıb

Harvard Tibb Məktəbinin tədqiqatçıları müəyyən ediblər ki, mədəaltı vəzinin xəstənin öz hüceyrələrində konkret bir genin fəaliyyətsizləşdirilməsi həmin hüceyrələrin insulin istehsal edən hüceyrələrə çevrilməsinə imkan yarada bilər. 1-ci və 2-ci tip diabetin əsas xüsusiyyətlərindən biri mədəaltı vəzidə yerləşən və qanda şəkərin səviyyəsini tənzimləyən insulin hormonunu istehsal edən beta (β) hüceyrələrinin çatışmazlığıdır. Harvard Tibb Məktəbinin alimləri yeni araşdırmada xəstənin öz mədəaltı vəzi hüceyrələrinin genetik müdaxilə yolu ilə insulin istehsal edən hüceyrələrə çevrilə biləcəyini göstəriblər. Tədqiqatçılar mədəaltı vəzinin axacaq hüceyrələrini sürətli və etibarlı şəkildə insulin istehsal edən, beta hüceyrələrinə bənzər hüceyrələrə çevirməyin mümkün olub-olmadığını araşdırıblar. Mövcud beta hüceyrələrini çoxaltmağa çalışmaq əvəzinə, insan orqanizmində çox yavaş baş verən bu prosesi sürətləndirmək üçün hüceyrələrin daxilində artıq mövcud olan bioloji mexanizmlərdən istifadə etməyə yönəliblər.

Alimlər müasir CRISPR gen redaktəsi texnologiyasından istifadə edərək minlərlə geni araşdırıblar. Nəticədə ALDH3B2 adlı gen müəyyən edilib. Bu gen molekulyar “əyləc” rolunu oynayaraq mədəaltı vəzinin axacaq hüceyrələrinin öz ilkin xüsusiyyətlərini qoruyub saxlamasına kömək edir. Tədqiqatçılar həmin geni fəaliyyətsizləşdirəndə bu “əyləc” aradan qalxıb və hüceyrələr öz əvvəlki xüsusiyyətlərindən çıxaraq insulin istehsal edən, beta hüceyrələrinə bənzər hüceyrələrə çevrilməyə başlayıb. Təbii şəraitdə axacaq hüceyrələrinin beta hüceyrələrinə çevrilməsi olduqca nadir baş verir. İnsan hüceyrələrində bu dəyişikliklərin payı 1 faizdən az olduğu halda, ALDH3B2 geninin fəaliyyətsizləşdirilməsi bu göstəricini təxminən 8,5 faizə çatdırıb.

Araşdırmanın nəticələri Science Translational Medicine jurnalında dərc olunub.

Diabetlə yaşayan insanların sayı 1990-cı ildə 200 milyon olduğu halda, 2022-ci ildə 830 milyona yüksəlib və bu göstəricinin daha da artacağı gözlənilir. Hazırda gündəlik insulin inyeksiyaları və qanda şəkərin səviyyəsini izləyən cihazlar xəstəliyə nəzarət etməyə kömək edir. Lakin bu üsullar sağlam və funksional beta hüceyrələrinin təmin etdiyi imkanları tam əvəz etmir və diabetin uzunmüddətli fəsadlarının qarşısını tam şəkildə almır. Diabetin əsas xüsusiyyətlərindən biri funksional mədəaltı vəzi beta hüceyrələrinin kifayət qədər olmamasıdır. Bu çatışmazlığı aradan qaldırmaq üçün alimlər orqan donorlarından əldə edilən və ya kök hüceyrələrdən laboratoriyada yetişdirilən insulin istehsal edən beta hüceyrələrinin xəstələrə köçürülməsi üsullarını inkişaf etdiriblər. 

Tədqiqat zamanı yenidən proqramlaşdırılmış insan hüceyrələri diabetli, immun sistemi zəiflədilmiş siçanlara köçürülüb. Müalicə olunan hüceyrələrin sağ qaldığı və qanda şəkərin dəyişməsinə cavab olaraq insan insulini ifraz etdiyi müəyyən edilib.

Nəticədə siçanların qanda qlükoza səviyyəsi normaya yaxın həddə düşüb və tədqiqatın altı həftəlik müşahidə müddətində bu səviyyədə qalıb. Hüceyrə köçürülməsi perspektivli üsul olsa da, donor çatışmazlığı və köçürülən hüceyrələrin orqanizm tərəfindən rədd edilməsinin qarşısını almaq üçün xəstələrin güclü immunosupressiv dərmanlar qəbul etməsi bu yanaşmanı mürəkkəbləşdirir. Xəstələrin ehtiyac duyduqları beta hüceyrələrini öz mədəaltı vəzi hüceyrələrindən yarada bilməsi halında immun sisteminin hüceyrələri rədd etməsi problemi aradan qalxa bilər. Tədqiqatçılar məhz bu imkanın reallaşdırılması yollarını araşdırıblar.

Alimlər ilk növbədə mədəaltı vəzinin axacaq hüceyrəsinin beta hüceyrəsinə uğurla çevrildiyini dərhal müəyyən etməyə imkan verən üsul hazırlayıblar. Bunun üçün laboratoriyada böyük miqdarda asanlıqla yetişdirilə bilən, ölümsüzləşdirilmiş insan mədəaltı vəzi axacaq hüceyrələrindən istifadə edilib. Hüceyrələr genetik olaraq elə dəyişdirilib ki, axacaq hüceyrəsi beta hüceyrəsinə uğurla yenidən proqramlaşdırıldıqda xüsusi göstərici yaşıl işıq saçsın. Tədqiqatçılar milyonlarla belə genetik olaraq dəyişdirilmiş hüceyrədən başlayaraq CRISPR texnologiyası vasitəsilə hər dəfə bir geni fəaliyyətsizləşdiriblər. 19 mindən çox gen üzrə aparılan genişmiqyaslı araşdırmada mədəaltı vəzinin axacaq hüceyrələrinin beta hüceyrələrinə çevrilməsinə mane olan genlər müəyyənləşdirilib. ALDH3B2 geni fəaliyyətsizləşdirilən hüceyrələrdə isə nəzərdə tutulan yaşıl göstərici aktivləşib.

ALDH3B2 geninin fəaliyyətsizləşdirilməsindən sonra axacaq hüceyrələri tədricən öz xüsusiyyətlərini dəyişməyə başlayıb.

Onlar axacaq hüceyrələrini xarakterizə edən genlərin fəaliyyətini azaldıb, beta hüceyrələrinə xas olan, o cümlədən insulinin istehsalı və emalında iştirak edən genləri aktivləşdiriblər.

Bu proses hüceyrələrin DNT-sinin təşkilinə də uzunmüddətli təsir göstərib. İnsulin geni üzərində yerləşən DNT metilasiyası adlanan kimyəvi işarələr aradan qalxıb və gen hüceyrə tərəfindən oxunması üçün açıq vəziyyətdə qalıb.

Tədqiqatçılar həmçinin müəyyən ediblər ki, çevrilmə birbaşa axacaq hüceyrəsindən beta hüceyrəsinə keçidlə baş vermir. Hüceyrələr əvvəlcə qısa müddət ərzində yetişməmiş mədəaltı vəzi progenitor hüceyrələrinin xüsusiyyətlərini əldə edir, daha sonra isə insulin istehsal edən hüceyrələrə çevrilərək yetişirlər.

Tədqiqatçılar qeyd edirlər ki, ALDH3B2 ferment olduğundan onun fəaliyyətini yalnız gen redaktəsi ilə deyil, dərman vasitəsilə də bloklamaq mümkündür. Alimlər artıq DEAB adlı geniş təsirli ALDH inhibitoru ilə oxşar nəticə əldə ediblər. Bu maddə insan mədəaltı vəzi axacaq hüceyrələrinin beta hüceyrələrinə bənzər hüceyrələrə çevrilməsini artırıb. Tədqiqatçılar hesab edirlər ki, bu təsir böyük ehtimalla ALDH3B2 fəaliyyətinin bloklanması ilə bağlıdır. 

Bununla belə, əldə edilən nəticələr hələlik ilkin tədqiqat mərhələsindədir və bu yanaşmanın insanlarda təhlükəsiz və effektiv müalicəyə çevrilməsi üçün əlavə araşdırmalara ehtiyac var.

mənbə: medicalxpress.com